De Cellebroeders vestigden zich al in 1360 in Maastricht om zich daar te wijden aan de verpleging van zieken en zwakzinnigen. Toch duurde het nog tot 1539 voor ze toestemming kregen om tussen de stadsomwalling en de Brusselsestraat een klooster te stichten. Blijkens een document uit 1500 moet hun kapel toen echter al hebben bestaan.
In dit klooster bleven de broeders hun liefdadige werken verrichten tot aan de Franse tijd. In 1779 moesten ze plaats maken voor vertegenwoordigers van de derde macht: Het burgerlijk armbestuur. In de loop van de negentiende eeuw raakte het gebouw steeds verder vervreemd van zijn oorspronkelijke bestemming. Het diende toen ondermeer als gevangenis, brouwerij en bank van lening.
Toen de bank in 1924 die huisvesting prijs gaf, waren de gebouwen er slecht aan toe. Zo slecht, dat ze uiteindelijk in de jaren veertig grotendeels gesloopt werden. Alleen de kapel en een klein restant van het oude klooster bleven gespaard. Deze kwamen vervolgens in bezit van de Broeders van ‘de Beyart', die in de jaren zestig besloten tot een algehele restauratie. In 1966 was de kapel weer in de oude luister hersteld.
Op 4 oktober 1995 droegen de broeder van ‘De Beyart' de Cellebroederskapel over aan de Stichting Cellebroederskapel, die speciaal werd opgericht om de kapel in stand te houden voor religieuze, culturele en maatschappelijke activiteiten.
De stichting Restauratie Atelier Limburg nam daarna nogmaals de kapel onderhanden. Tijdens deze restauratie werden in het gewelf persbrokaten sterretjes ontdekt die uniek zijn in Nederland.
In 2006 droeg de stichting de eigendom van de kapel over aan de landelijke vereniging Hendrick de Keijser, die tot doel heeft cultureel erfgoed in stand te houden. De stichting Cellebroederskapel treedt op als beheerder.
